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　　早在1900年工業(yè)革命前后就已經(jīng)出現(xiàn)了^早的連續(xù)制造雛形，被用在生鐵的高爐冶煉當(dāng)中。將礦石、燃料和助熔劑連續(xù)填充進(jìn)高爐，連續(xù)接觸熔化的生鐵和爐渣，去除硅和硅氧化的化學(xué)反應(yīng)同時在爐里連續(xù)發(fā)生。隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，制造業(yè)已有多種形式實(shí)現(xiàn)了連續(xù)制造，目前常見的連續(xù)工藝包括：石油精煉、基礎(chǔ)化工、合成纖維、化肥加工、制漿造紙、冶金精煉、天然氣加工、中水處理、浮法玻璃等等。涉及加工工藝和產(chǎn)業(yè)投資結(jié)構(gòu)，制藥行業(yè)與化工石油等有著巨大差別，但近年來隨著控制技術(shù)的推進(jìn)，“鄰居行業(yè)”食品工業(yè)也逐漸向連續(xù)制造的階段邁進(jìn)，制藥業(yè)有其在產(chǎn)品特征和監(jiān)管環(huán)境上的獨(dú)特之處，但相比之下，在加工和控制技術(shù)上，制藥行業(yè)的進(jìn)展仍稍遜于其他制造業(yè)。
　　制藥行業(yè)對于連續(xù)制造的探索從未停止過，上世紀(jì)90年代初，為了規(guī)避工藝方法帶來的各種問題，德國就已有連續(xù)制粒和連續(xù)干燥的注冊專利，并且嘗試投入了生產(chǎn)。而當(dāng)時在化工廠的連續(xù)合成技術(shù)，也使得不少原料藥工廠開始了“半連續(xù)”加工進(jìn)程。2000年前后，在線清洗和在線除菌的技術(shù)讓藥品生產(chǎn)向在線繼續(xù)過渡。2010年前后，在線控制和監(jiān)測方法在設(shè)備上的嵌入與整合技術(shù)發(fā)展快速，QbD概念也讓建模預(yù)測和實(shí)驗(yàn)設(shè)計等方法更好地域制藥生產(chǎn)過程聯(lián)結(jié)起來。時至今日，從FDA到華爾街日報，從業(yè)界到學(xué)界，再提藥品的“連續(xù)制造”，并非偶然。
　　潛在的革新空間
　　1.縮短供應(yīng)鏈：
　　這可能是目前美國監(jiān)管部門（也包括美國政府其他部門）^為關(guān)注的話題。供應(yīng)鏈縮短不單意味著大大降低了原輔料供應(yīng)、運(yùn)輸過程中帶來的安全風(fēng)險、短缺風(fēng)險和監(jiān)管負(fù)擔(dān)，減少了長供應(yīng)鏈帶來的不確定性和額外成本，更意味著制藥行業(yè)的回歸，和由此帶來的資本回歸。
　　2.迅捷靈活：
　　生產(chǎn)迅速。大大減少生產(chǎn)用時，縮短生產(chǎn)周期。據(jù)Novartis連續(xù)制造團(tuán)隊(duì)的估計，按以往的訂單量，（理論上）2-3周可以生產(chǎn)一年訂單所需產(chǎn)品。當(dāng)然，這種優(yōu)勢是為原研藥量身定做，對于訂單量大并且不穩(wěn)定的仿制藥行業(yè)來說，提前快速生產(chǎn)帶來的庫存和消耗價值也是必須考慮的因素。
　　無需工藝放大。產(chǎn)品量增大的同時，不需要考慮放大帶來的各種問題，尤其是當(dāng)突破性療法和臨床急需產(chǎn)品出現(xiàn)市場需求時，能夠迅速滿足臨床需求，更容易應(yīng)對藥品短缺和疫情爆發(fā)，在快速響應(yīng)的同時為企業(yè)縮短產(chǎn)品的上市耗時。
　　劑型設(shè)計靈活。能夠?yàn)楦鼜V泛的劑型創(chuàng)新提供可能，尤其是對于組合產(chǎn)品來說，由于控制的范圍更加^，相應(yīng)確認(rèn)和驗(yàn)證的減少能夠使得組合制劑的使用更加方便。
　　3.質(zhì)量和成本
　　更有可能在浪費(fèi)^少的情況下保證均一的高質(zhì)量
　　提供更有意義的統(tǒng)計數(shù)據(jù)和更為及時穩(wěn)定的工藝控制
　　實(shí)時的可控系統(tǒng)及有效數(shù)據(jù)可減少過分監(jiān)管，將監(jiān)管資源集中于更高風(fēng)險的領(lǐng)域
　　減少庫存，縮短供貨周期，提高服務(wù)水平，緩解環(huán)境污染壓力
　　不容忽視的爭議與挑戰(zhàn)
　　對仿制藥行業(yè)：不論在工程的設(shè)計、實(shí)施或者產(chǎn)品研發(fā)和過程控制上，前期的投資巨大，以低成本大量獲利的仿制藥行業(yè)目前并未在連續(xù)制造中發(fā)現(xiàn)合理的盈利模式和可持續(xù)的發(fā)展動力。新藥申報使用的縮窄后工藝，使得仿制難度不斷增大，仿制藥行業(yè)可盈利的品種減少。
　　技術(shù)和監(jiān)管的對接：對于“批”（lot/batch）的定義，對貨架期的定義，物料追溯系統(tǒng)的完善程度，對于“flowprocessing”中^重要的參數(shù)之^速的控制，對于滯留時間（residencetime）的判斷，對于中斷/故障發(fā)生后選擇性棄置產(chǎn)品量的選擇，抽樣和放行的方法。
　　社會和行業(yè)發(fā)展：技術(shù)革新可能帶來的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整，重心可能逐步向設(shè)備行業(yè)傾斜，可能的規(guī)模性工廠關(guān)閉和裁員，相關(guān)人才的缺失，對藥品價格的潛在影響等。國內(nèi)的情況，似乎比美國更為復(fù)雜，國際化技術(shù)和國內(nèi)市場占有的矛盾仍待消解轉(zhuǎn)化。
　　準(zhǔn)備好開始“擁抱”了嗎？
　　2016年3月9-10日，在近年來連續(xù)制造國際專題研討會中^高水準(zhǔn)之一，北京大學(xué)連續(xù)制造研討會上，將能夠與來自Pfizer、Merck、GSK、Novartis、Lily、BMS、Vertex的連續(xù)制造直接負(fù)責(zé)人交流工業(yè)界對這項(xiàng)新技術(shù)的^新探索，分享來自美國FDA、歐盟藥監(jiān)部門和CFDA監(jiān)管部門的審評^對于連續(xù)制造的關(guān)注和思考，了解國內(nèi)先進(jìn)藥企和藥機(jī)制造企業(yè)在先進(jìn)制造技術(shù)上的研究進(jìn)展，并且與行業(yè)同仁共同討論對于連續(xù)制造的見解、問題、甚至是質(zhì)疑。

                                                                    ——作者：識林-柯                                                                    

                                                                    ——摘自中國制藥網(wǎng)